Esta semana, uno de los países que mejor está conteniendo la pandemia del coronavirus aportó un dato preocupante. El Centro de Control de Enfermedades de Corea del Sur informó que hasta 116 pacientes a los que se consideraba curados habían vuelto a dar positivo unos días después. El país está analizando estos casos y no ha aportado más datos.
Algo relacionado está sucediendo en hospitales españoles, donde un buen número de pacientes dan negativo en la principal prueba diagnóstica, la PCR, aunque ya muestran signos de enfermedad, según datos de la Sociedad Española de Inmunología recabados en varios centros hospitalarios.
Estas observaciones llevan a una pregunta que aún no tiene respuesta: ¿cuál es la reacción del sistema inmune ante el nuevo coronavirus? De ella se derivan otras dos incógnitas fundamentales. ¿Puede contagiarse una persona dos veces? ¿Por cuánto tiempo será inmune al virus una vez que ha superado la infección?
Los coronavirus humanos más parecidos al SARS-CoV-2 son el SARS que surgió en 2002 y el MERS de 2012. En 2006 un estudio demostró que las personas que tuvieron SARS y se curaron tenían en su sangre anticuerpos contra el virus dos años después. En el caso del MERS eran hasta tres años. La duda es si esos anticuerpos siguen siendo capaces de localizar y eliminar el virus.
No se sabe cuánto dura la inmunidad de una persona ante el SARS-CoV-2. La razón fundamental es que China lanzó la primera alerta sobre la epidemia hace apenas tres meses y medio, no ha pasado suficiente tiempo. Además, muchos países están teniendo complicaciones para desarrollar las pruebas serológicas necesarias.
¿Por qué hay enfermos con lesiones pulmonares y síntomas que dan negativo y otros curados que dan positivo? Hay muchas explicaciones más probables que la reinfección, explica África González, presidenta de la Sociedad Española de Inmunología. “Hay estudios recientes en China que indican que la sensibilidad de la PCR es de en torno a un 67%”, señala. Esta sensibilidad, según este estudio de 173 pacientes, desciende a un 54% a partir del día ocho tras el inicio de los síntomas y hasta un 45,5% en los días 15 al 39.
“Las cargas virales en las muestras del tracto respiratorio superior son mucho más bajas que las de las muestras inferiores, la liberación de cargas virales de pacientes en diferentes etapas de infección varía en un amplio rango, la recolección de muestras de hisopos de alta calidad requiere de personal cualificado, los reactivos de PCR de diferentes fuentes tienen una alta variabilidad”, detalla. “Los casos de reinfección podrían ser posibles, pero seguramente anecdóticos. Lo más probable es que se trata solo de persistencia del virus en algunos pacientes, que puede ser superior a los 25 días”, añade. La forma de evitar estos falsos positivos sería realizar una prueba de anticuerpos complementaria lo que permite elevar la sensibilidad de la prueba al 100% a partir de los 15 días se enfermedad.
En España por ahora no hay constancia de casos de reinfección, según los técnicos del Ministerio de Sanidad, que esperan que esta no sea posible debido a la generación de anticuerpos.
Cuando cualquier virus entra en el cuerpo, se activan dos líneas de defensa del sistema inmune. La primera es innata, la tenemos desde que nacemos y consiste principalmente en macrófagos, células devoradoras que se lanzan a ciegas contra cualquier invasor, lo engullen y lo descuartizan. A la vez se activa la segunda línea de defensa, la adaptativa, que es específica para cada patógeno. En este cuerpo de élite están los anticuerpos, proteínas que han recibido un retrato robot del virus: un fragmento de la secuencia de su genoma llamada antígeno. Cuando encuentran ese fragmento, que puede ser una de las proteínas que recubren al virus, se unen a ella y evitan así que la partícula viral contagie a otra célula e inician el proceso para destruirla.
Contra el coronavirus se producen primero anticuerpos IgM —siglas de inmunoglobulina M— que son los primeros en acudir, pero también los menos específicos. Una segunda oleada llega con los IgG, cuyo conocimiento y afinidad por el virus es mayor. “Según los estudios publicados hasta el momento, sabemos que las IgM aparecen entre siete y 12 días después de la aparición de los primeros síntomas de covid-19”, explica Francisco Borrego, jefe de inmunopatología del Hospital Cruces de Baracaldo. “Mientras, los anticuerpos IgG empezarían a ser detectables a partir del día 14”, añade.
Es demasiado pronto para saber por cuánto tiempo estos anticuerpos permanecen en la sangre y son funcionales. Según un estudio de 173 pacientes en China publicado a finales de marzo, las IgM e IgG siguen presentes hasta 39 días después del inicio de los síntomas. Es lo máximo observado hasta el momento.
La clave de la inmunidad puede estar en otro tipo de células inmunes: los linfocitos T, otro componente de la respuesta inmune adaptativa. Un linfocito puede identificar una célula infectada y destruirla, reconocer al virus y matarlo, recordar una o varias de sus proteínas para que pasados meses, años, incluso a veces toda una vida, puedan volver a identificarlo y matarlo. Por ahora, la información sobre linfocitos T en la covid-19 es prácticamente inexistente.
“Si has sido infectado y has pasado la infección, es probable que la memoria inmune te dure, aunque siempre se va desvaneciendo”
MARGARITA DEL VAL
“En general, podemos decir que si se han generado anticuerpos IgG, también se han creado linfocitos T contra el virus”, explica Manel Juan, inmunólogo del Hospital Clínico de Barcelona. “Estudiar los linfocitos es complicado metodológicamente porque necesitas aislarlos de la sangre y que sigan vivos, enfrentarlos a un antígeno del virus, incubar la mezcla y observar la respuesta. Hasta ahora hemos estado sobrecargados con el día a día y ha sido imposible hacer esto. Esperamos que la próxima semana, si es que no hay un repunte de casos, podamos tener los primeros datos de pacientes sobre esto”, explica.
Algo similar sucede con los anticuerpos. “Detectarlos en sangre no significa que sean protectores, no todos bloquean la entrada del virus”, advierte África González. “Estudiar si un anticuerpo es neutralizante es complejo; necesitas células que se infecten del virus y trabajar con el virus vivo, algo al alcance de pocos laboratorios en España”, resalta. En este sentido los tests rápidos no valen de mucho, pues solo indican si hay o no hay anticuerpos, no si son activos y funcionales.
Hay observaciones preliminares que indican que el virus puede atacar a los linfocitos T y desactivarlos. Uno de los marcadores que pueden indicar que un paciente desarrollará covid-19 grave es la caída de linfocitos. “Esta enfermedad es un reto porque vemos que el virus es capaz de inhibir la respuesta inmune adaptativa”, reconoce May Villar, jefa de inmunología del Hospital Ramón y Cajal de Madrid. “Por esto es importante usar con mucho cuidado algunos tratamientos inmunosupresores que pueden empeorar las cosas, como ya se ha visto con el interferón”, destaca.
“Si has sido infectado y has pasado la infección, lo más probable es que la memoria inmune te dure, aunque siempre se va desvaneciendo”, explica la viróloga Margarita del Val, del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO-CSIC). Su laboratorio es uno de los que va a comenzar ensayos con virus vivos para probar la efectividad de los anticuerpos y linfocitos extraídos a pacientes. “La clave es si se desvanece poco o mucho, pero incluso si fuera poco y pudiese ser posible una segunda infección, esta sería más benigna”, opina. La excepción a esto son algunos flavivirus como el dengue que en unas pocas personas causa una segunda infección más intensa, “pero no hay razones para pensar que este coronavirus sea así”, detalla. La investigadora espera tener resultados a finales de año, aunque en esto no se pueden acelerar los tiempos: hay que hacer seguimiento de los recuperados durante meses, o años.
Estos estudios son fundamentales para explicar si todos los infectados de coronavirus, incluidos los asintomáticos, desarrollan linfocitos de memoria que darían inmunidad a largo plazo. Por el momento, basándose en estudios con otros patógenos, la respuesta es que sí, aventura Juan. “Sabemos que cuando le das una vacuna a una persona esta no genera enfermedad, pero sí produce linfocitos T”, destaca, pero añade que, por lo general, la respuesta inmune es más fuerte y duradera cuanto más grave es la infección.
Aún hay otra pregunta crucial: ¿cuánta gente se ha infectado? Imposible saberlo sin realizar una prueba serológica en busca de anticuerpos. Según Juan, lo ideal sería hacerle esta prueba a toda la población española o al menos una gran proporción. Este no es el plan del Gobierno, que de momento se plantea hacer un ensayo aleatorio en unas 30.000 familias.
“Tecnológicamente podríamos haber hecho un test a casi todo el mundo si nos hubiesen avisado con un mes de antelación”, opina Juan. “Si no se ha hecho ha sido por un tema regulatorio y político. Se prefería encargar los tests a una empresa homologada que ofreciese el mejor precio. Esto no ha funcionado en un contexto como el actual porque los países fabricantes han preferido quedarse sus existencias. En nuestro hospital habíamos comprado pruebas a Alemania pero se las han quedado. Ahora estamos desarrollando las nuestras”, añade.
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