¿Y si una mujer destinada a contraer Alzheimer temprano como el resto de su familia, no sólo ha logrado escapar a su destino, sino que también podría tener la llave contra la enfermedad? El caso de una paciente con una extraña mutación genética abre un nuevo hilo de esperanza para la prevención futura.
La historia de esta mujer (su nombre se ha mantenido en el anonimato) nos lleva hasta la ciudad de Medellín, Colombia. Allí, durante generaciones miles de sus familiares se habían visto afectados por una mutación genética (conocida como E280A) que conduce a la demencia de inicio temprano.
La familia era descendiente de una pareja vasca que emigró a Colombia hace 300 años, y aproximadamente 1.200 de sus 6.000 miembros vivos portan una mutación en un gen llamado PSEN1 descubierto en 1987. La mutación (E280A) hace que el cerebro produzca en exceso el fragmento de proteína beta- amiloide, el mismo que forma placas adhesivas entre las neuronas y es un sello de diagnóstico (aunque no necesariamente la causa) del Alzheimer.
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Curiosamente, esta peculiaridad genética solo afecta a un pequeño subconjunto de pacientes con Alzheimer, muchos de los cuales viven en Medellín, y casi siempre conduce a un deterioro cognitivo que comienza a los 44 años y la demencia a los 49.
Por esta razón, hasta allí se han desplazado equipos de investigación que durante décadas han estado estudiando la mutación y la extensa familia que lo porta. A través de uno de estos estudios, una mujer llamó la atención del neuropsicólogo Yakeel Quiroz del Hospital General de Massachusetts. La memoria y el pensamiento de la mujer habían estado básicamente bien a sus 50 y 60 años.
Aunque las imágenes cerebrales revelaron niveles extremadamente altos de amiloide, como se esperaba debido a PSEN1, solo a sus 70 años desarrolló un deterioro cognitivo leve, tres décadas después de los familiares que también tienen la mutación PSEN1 superproductora de amiloide.
De hecho, ella tiene más placas amiloides que parientes cuya cognición comenzó a fallar a los 40 años. También tiene niveles cerebrales relativamente bajos de tau, un fragmento de proteína que se acumula dentro (y mata) las neuronas. Por último, la mujer también tiene muy poca neurodegeneración.
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¿Por qué? La pregunta es la base de una investigación que ahora por fin parece tener respuesta: la mujer tiene otra mutación, una forma rara de un gen conocido por producir moléculas que ayudan a transportar el colesterol a través del torrente sanguíneo. De alguna forma, el segundo gen evitó las devastadoras consecuencias del primero, un hallazgo que, según el equipo de investigación, podría abrir nuevos enfoques para tratar o prevenir el Alzheimer.
Para descubrir cómo la mujer evitó el Alzheimer de inicio temprano, los investigadores secuenciaron su genoma. Uno de sus genes, APOE3, era extremadamente inusual: ambas copias (una de su madre y otra de su padre) portaban la extraña “mutación Christchurch”, llamada así por la ciudad de Nueva Zelanda donde fue descubierta en 1987. Curiosamente, se encuentra casi exclusivamente en latinos, y se estima que solo 1 de cada 100 millones de personas tiene dos copias.
Estas dos copias del gen fueron su salvación, ya que era la única en la familia que tenía ambas. Incluso aquellos con una sola copia de la variación todavía mostraron un deterioro cognitivo de inicio temprano.
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Al igual que sus parientes, la mutación genética de la mujer, E280A, está relacionada con la sobreproducción de placas amiloides. Pero en lugar de avanzar más, los autores piensan que sus mutaciones adicionales están posponiendo de alguna manera el proceso, posiblemente obstaculizando la rápida propagación de tau. Como ha explicado el neurocientífico Eric Reiman, del Banner Alzheimer’s Institute:
«Este estudio subraya la importancia de APOE en el desarrollo, tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer, sin mencionar el profundo impacto que la investigación puede tener en la lucha contra esta terrible enfermedad. Esperamos que nuestros hallazgos galvanicen e informen el descubrimiento de fármacos y terapias genéticas relacionadas con APOE, de modo que podamos ponerlos a prueba en estudios de tratamiento y prevención lo antes posible».
Por supuesto, todo y nada es posible en estos momentos. Lo cierto es que hay miles de otros genomas en juego, y aunque APOE parece una ventaja, se necesitará mucha más investigación antes de poder decir con certeza cuál es su relación con esta enfermedad neurológica común. En este sentido, el doctor Michael Greicius, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford y experto en genética de Alzheimer, ha explicado lo siguiente:
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«Este es un estudio excelente y estimulante, pero debemos tener en cuenta en esta fase que estamos ante una combinación de genes extremadamente infrecuente y posiblemente única. A partir de aquí vamos a poder generar todo tipo de hipótesis, pero aún lejos de encontrar la definitiva»
Lo que Greicius quiere decir es que la rareza de la genética de la mujer puede hacer que sea imposible demostrar que el gen supuestamente protector realmente evitó que desarrollara el Alzheimer de inicio temprano. Y aunque lo hiciera, queda un largo camino para convertir APOE3 en una cura, si es que eso es posible.
Con todo, el descubrimiento de esta mujer y su capacidad para detener el Alzheimer durante tantos años y contra todos los pronósticos no deja de ser un fascinante e ilusionante caso con el que abrir nuevas investigaciones para la prevención de la enfermedad.
Con información de ScienceAlert, Nature, New York Times
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